„Identifizierung metabolisch regulierter Geruchsrezeptorgene (FA2 Modul 3)“

Übergewicht ist ein großes Gesundheitsproblem, das durch das Essverhalten beeinflusst wird, welches wiederum stark durch unsere chemischen Sinne Geschmack und Geruch gesteuert ist. Eine Assoziationsstudie zur Erfassung von Allelen, die mit dem Essverhalten in Verbindung stehen, zeigte auf, dass Variationen in menschlichen Geruchsrezeptorgenen das Essverhalten und Adipositas beeinflussen können.1 Darüber hinaus wurden in zahlreichen wissenschaftlichen Publikationen Transkripte von Geruchsrezeptorgenen auch außerhalb des Nasenepithels in peripherem Gewebe beschrieben.2-6

Bis jetzt ist noch nicht bekannt, ob stoffwechselabhängige, geruchsrezeptorspezifische, epigenetische Variationen als frühe, molekulare Indikatoren für Übergewicht in der Kindheit dienen können. Es ist jedoch bekannt, dass die Genexpression von Geruchsrezeptorgenen in Geruchsneuronen durch monoallelische Expression7,8, sowie durch Umweltreize,9,10 epigenetisch reguliert ist. Der Zusammenhang zwischen spezifischer, epigenetischer DNA-Methylierung und peripherer Hyperglykämie und Diabetes konnte für den Geruchsrezeptor OR10A4 in peripheren Leukozyten von gesunden Erwachsenen nachgewiesen werden.11 Darüber hinaus konnten mittels genomweiter DNA-Methylierungsanalysen in neutrophilen Granulozyten von gesunden Probanden zwei Geruchsrezeptorgene und ein Geschmacks­rezeptorgen mit signifikanten epigenetischen Variationen nachgewiesen werden.12,13 Geruchsrezeptorgene, wie z.B. durch DNA-Methylierungsanalysen an OR51B4 gezeigt, können unter anderem auch als krebsspezifische Indikatoren fungieren.14

In diesem Modul der enable-Focus Area 2 sollen Geruchsrezeptorgene identifiziert werden, die hinsichtlich ihrer DNA-Methylierungsmuster und Transkriptionsniveaus in Leukozyten signifikant unterschiedlich sind in übergewichtigen vs. normalgewichtigen Schulkindern. Des Weiteren sollen diese identifizierten Gene in Nabelschnurblut von Nachkommen übergewich­tiger Mütter aus der Mutter-Kind-Kohorte PEACHES15 hinsichtlich einer möglichen Rolle als frühe Risikoindikatoren für Kindheitsübergewicht evaluiert werden.

 

Unsere Ziele:

  • Etablierung der Methoden zur Analyse der DNA-Methylierungsmuster und Trans­kriptionsniveaus
  • Identifizierung von signifikanten Unterschieden in der Genexpression und/oder den Methylierungsmustern von Geruchsrezeptorgenen in Leukozyten in übergewichtigen vs. normalgewichtigen Schulkindern
  • Evaluierung der identifizierten Geruchsrezeptorgene in Nabelschnurblut von Nachkommen übergewichtiger Mütter aus der Mutter-Kind-Kohorte PEACHES

1              Choquette, A. C. et al. Association between olfactory receptor genes, eating behavior traits and adiposity: results from the Quebec Family Study. Physiology & behavior 105, 772-776, doi:10.1016/j.physbeh.2011.10.015 (2012).
2              Feingold, E. A., Penny, L. A., Nienhuis, A. W. & Forget, B. G. An Olfactory Receptor Gene Is Located in the Extended Human β-Globin Gene Cluster and Is Expressed in Erythroid Cells. Genomics 61, 15-23, doi:https://doi.org/10.1006/geno.1999.5935 (1999).
3              Babusyte, A., Kotthoff, M., Fiedler, J. & Krautwurst, D. Biogenic amines activate blood leukocytes via trace amine-associated receptors TAAR1 and TAAR2. Journal of Leukocyte Biology 93, 387-394, doi:10.1189/jlb.0912433 (2013).
4              Flegel, C., Manteniotis, S., Osthold, S., Hatt, H. & Gisselmann, G. Expression Profile of Ectopic Olfactory Receptors Determined by Deep Sequencing. PLOS ONE8, e55368, doi:10.1371/journal.pone.0055368 (2013).
5              Malki, A. et al. Class I odorant receptors, TAS1R and TAS2R taste receptors, are markers for subpopulations of circulating leukocytes. Journal of Leukocyte Biology97, 533-545, doi:doi:10.1189/jlb.2A0714-331RR (2015).
6              Marcinek, P., Geithe, C. & Krautwurst, D. Chemosensory G Protein-Coupled Receptors (GPCR) in Blood Leukocytes. Top Med Chem Springer International Publishing Switzerland 2016, 1-23, doi:10.1007/7355_2016_101 (2016).
7              Monahan, K. & Lomvardas, S. Monoallelic Expression of Olfactory Receptors. Annual review of cell and developmental biology31, 721-740, doi:10.1146/annurev-cellbio-100814-125308 (2015).
8              Magklara, A. et al. An epigenetic signature for monoallelic olfactory receptor expression. Cell145, 555-570, doi:10.1016/j.cell.2011.03.040 (2011).
9              Dias, B. G. & Ressler, K. J. Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations. Nature neuroscience17, 89-96, doi:10.1038/nn.3594 (2014).
10            Colquitt, B. M., Markenscoff-Papadimitriou, E., Duffie, R. & Lomvardas, S. Dnmt3a regulates global gene expression in olfactory sensory neurons and enables odorant-induced transcription. Neuron83, 823-838, doi:10.1016/j.neuron.2014.07.013 (2014).
11            Shim, S. M., Cho, Y. K., Hong, E. J., Han, B. G. & Jeon, J. P. An epigenomic signature of postprandial hyperglycemia in peripheral blood leukocytes. Journal of human genetics, doi:10.1038/jhg.2015.140 (2015).
12            Chatterjee, A. et al. Genome-wide DNA methylation map of human neutrophils reveals widespread inter-individual epigenetic variation. Scientific reports5, 17328, doi:10.1038/srep17328 (2015).
13            Chatterjee, A., Stockwell, P. A., Rodger, E. J. & Morison, I. M. Genome-scale DNA methylome and transcriptome profiling of human neutrophils. Scientific data3, 160019, doi:10.1038/sdata.2016.19 (2016).
14            Zhang, C. et al. The identification of specific methylation patterns across different cancers. PloS one10, e0120361, doi:10.1371/journal.pone.0120361 (2015).
15            Ensenauer, R. et al. Obese Nondiabetic Pregnancies and High Maternal Glycated Hemoglobin at Delivery as an Indicator of Offspring and Maternal Postpartum Risks: The Prospective PEACHES Mother-Child Cohort. Clinical Chemistry61, 1381, doi:10.1373/clinchem.2015.242206 (2015).